严重非AIDS事件的发病机制干预措施

在抗病毒治疗领域，严重非艾滋病事件或称严重非AIDS事件（seriousnon-AIDSevents,SNAEs）已成为影响HIV感染者生存质量的重要因素。累及不同器官、系统的多种疾病的严重非AIDS事件主要包括心血管、肝脏和肾脏疾病，非艾滋病相关恶性肿瘤，糖尿病，神经认知障碍，骨相关异常等。SNAEs的发生率约为1/100~2/100人年，其中心血管疾病、非AIDS肿瘤、肝脏疾病占80%以上。因严重非AIDS疾病的死亡顺序依次是肝脏疾病、肾脏疾病、肿瘤和心血管疾病。

引起严重非AIDS事件的原因

引起严重非AIDS事件的原因是多方面的。免疫激活和炎症是其主要因素，而HIV直接作用、HIV相关的免疫缺陷、合并感染和合并症、凝血障碍、抗病毒药物毒性等也与严重非AIDS事件相关。

严重非艾滋病事件发病机制

免疫激活

免疫激活在整个AIDS免疫发病机制和疾病进程中发挥着重要作用。HIV-1感染使针对入侵病原体的固有免疫和针对特定异物抗原的适应性免疫均被激活，即使HIV-1完全被抑制，患者仍存在持续的免疫激活。例如认知功能障碍的发生，其可能机制是被激活的单核细胞将HIV-1携带进入大脑，而自身分化成为巨噬细胞，产生神经毒性因子，从而促进了HIV相关痴呆综合征的发生。

细菌易位亦有助于HIV-1感染的免疫激活。肠相关淋巴组织的CD4+T淋巴细胞（激活状态和高表达CCR5）是HIV-1感染的主要目标，HIV-1破坏肠道紧密连接并增加黏膜通透性。在慢性HIV-1感染中，肠道微生物组分发生改变（生态失调），可进一步导致黏膜免疫损伤和细菌易位。

炎症

炎症是动脉粥样硬化的重要发病机制之一，近年的研究发现炎症反应贯穿了动脉粥样硬化的发生、发展及粥样硬化斑块破裂的全过程。单核细胞参与了炎症反应，是炎症反应的中心效应细胞和调节细胞，通过分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）等，以主动和协同作用的方式招募炎性细胞。当机体存在炎症反应时单核细胞也进一步分化成为巨噬细胞，迁移至组织中发挥效应。

免疫激活和炎症在癌症、风湿性疾病和肝纤维化中也起到了重要的作用。HIV感染者高水平的炎症标志物C反应蛋白（CRP）、IL-6、D二聚体和sCD14（单核细胞激活标志物）与恶性肿瘤和总体死亡率升高相关。

HIV病毒直接作用

除了免疫激活和炎症，HIV-1也可以直接导致多个器官功能紊乱，如HIV-1本身及病毒蛋白对单核-巨噬细胞胆固醇代谢的直接影响导致病人心脑血管疾病风险增加。HIV感染者可能比正常人有更多的心血管疾病的风险因子：吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常和肾损伤。

HIV相关免疫缺陷

一项包含52278例病人的队列研究发现，CD4+T淋巴细胞计数在200~349cells/l的的病人的霍奇金淋巴瘤、肺癌和肝癌发病风险分别是CD4+T淋巴细胞计数＞500cells/l病人的2.2、3.4和4.1倍，提示严重非AIDS事件的风险与免疫缺陷程度相关。

合并感染和合并症

与此同时，基于相似的传播途径，HIV感染者合并HBV或HCV感染率比正常人群分别高4%~14%、25%~30%。与HIV单独感染者比较，HCV合并感染增加了肾脏疾病的风险（1.5倍），心血管疾病（CVD）风险并使（1.5倍），总体死亡率升高（1.4倍）。潜在合并症的作用不容忽视。

抗病毒药物副作用

抗病毒药物的毒副作用也能导致严重非AIDS事件。例如服用司他夫定可发生脂肪代谢障碍，其特征为脂肪分布异常。

严重非AIDS事件的干预措施

基于SNAEs的可能机制，探讨其干预措施亦是目前的研究热点，见图2。

严重非艾滋病事件干预措施

尽早启动ART

尽早启动ART是减少严重非AIDS事件和HIV-1感染病死率的最有效干预措施。在一项研究中，将4685例HIV感染者（CD4＞500cells/l）随机分配到两个组：立即启动ART组和推迟到CD4＜350cells/l治疗组。研究发现，立即启动ART组的严重非AIDS相关事件发生率显著降低。

大约20%~30%接受ART的病人可以发生HIV-1病毒血症，因此抑制残余病毒，积极治疗HBV、HCV合并感染，消除其他病毒的持续感染可以减弱免疫激活，从而减少非AIDS相关事件。

抗炎症药物使用

他汀类药物是3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有抗炎症反应作用。羟氯喹及其类似物氯喹具有免疫调节、抗炎症反应作用及抗HIV特性。COX-2抑制剂可以减少前列腺素的产生，进而通过cAMP循环减少T淋巴细胞的激活。因此国际上学者也在积极探讨抗炎药物对减少SNAEs的作用。

减少菌群易位

肠道菌群内环境与疾病的关系是近年来另一个研究热点。减少菌群易位损伤的目标是减少致病性微生物及其产物，增强黏膜的修复能力、减少黏膜炎症反应。抗病毒治疗不能使菌群易位的生物标记物如LPS以及细菌的16srDNA恢复正常。对肠道微生态的研究还有待进一步深入。

细胞因子治疗

细胞因子在HIV-1感染过程中扮演了重要角色。IL-2是一种由活化T淋巴细胞分泌的细胞因子，可以调节增殖、分化、T淋巴细胞的生存。IL-7在胸腺形成、内稳态、成熟T淋巴细胞存活上扮演着重要角色。淋巴组织的纤维化影响T淋巴细胞再生，TGF-是淋巴组织纤维化的关键。因此进行细胞因子治疗，增强免疫恢复，可能是减少SNAEs的手段之一。

其他

此外，积极管理心血管疾病风险的因素，戒烟、控制高血压、糖尿病和纠正脂质代谢障碍，精心选择ART药物以减少其毒副作用应引起临床医生的高度重视。

综上所述，HIV感染的直接效应，相关免疫缺陷，免疫激活与ART毒性等与严重非AIDS事件相关。尽早启动抗病毒治疗，戒烟，降低心血管疾病的危险因素，及治疗HBV、HCV合并感染能有效降低严重非艾滋病相关疾病的发生或死亡风险。在没有得到新的实验数据前，临床医生应多考虑HIV的早期诊断和早治疗，治疗合并感染和合并症。