顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD扫描的应用前景！

"第两组蛋白被划入MRD测定的潜力是明确的，期盼这些成效将继续增加新一代MRD测定的性能。"

缘核病的MRD测定是一种灵巧且特异的用做天气预报缘核病患儿血液里面源性遗传物质（如ctDNA）相对数量的方式。在这种状态下，患儿没有肉眼可见的鳞状，但毕竟长期存在标准病理影像方式能够测定到但终究都会所致缘核病复发的均匀分布鳞状。

MRD，常称为均匀分布残存鳞状（Minimal Residual Disease）。常用“Minimal” （均匀分布）这个字词，是因为它在古书和病理研究者里面更常用。不过，“Minimal”这个字词不都会较强“技术性”，因为低水准的病因在病状和外科手术执行者层面也不都会较强最重要本质。“Measurable”（可精确测量）一字词可更正确地地描述残存在病人体内的免疫细胞的长期存在。NCCN指南同时常用了“Minimal Residual Disease”（均匀分布残存鳞状）和“Measurable Residual Disease”（可精确测量残存鳞状）两个词。

此外，可行性数据分析毕竟在分子水准上测定多种缘核病类型的ctDNA同样较强病理效用，古书和病理研究者有时也都会常用“Molecular Residual Disease”（分子残存鳞状）一字词。

近些年来，国内外在实体里面基于ctDNA的MRD指标（ctDNA-MRD）的病理数据和确凿更多，开启了实体瘤MRD测定的大受欢迎。实体瘤ctDNA-MRD测定的应用流派主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情系统性）

对原发的第两组织顺利进行DNA以鉴定患儿的特异基因序列变异著者，然后所设计核酸订制panel或常用一般来说panel顺利进行个性化的ctDNA测定系统性。

2）Tumor-uninformed assays（知悉系统性）

也可以称为Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即需原发的第两组织，均举例来说一第两组先行选定核酸/探针所设计的与缘核病类型相关的一般来说panel顺利进行ctDNA测定系统性，常在测定ctDNA甲基化的同时，则有ctDNA第两组蛋白或片段第两组学等多第两组学方式。弥补了的第两组织样品不足或天气预报亚基不足或TAT过长等问题。

Tumor-informed assays的应用策略性更符合社都会所的认知，在应有较低抗原的前提下，可通过天气预报多亚基的sample-level（样品水准）进一步增加其正确地度，应用门槛相对来说不是除此以外较低。Tumor-uninformed assays的应用策略性更类似年前筛，通过增加site-level（亚基水准）测定正确地度并则有ctDNA第两组蛋白或片段第两组学并缘合机器学习方法进一步增加其正确地度和抗原，应用门槛相对来说较较低。

2021年4月29日，《Clinical Cancer Research》该网站发表短文了“均常用肝脏ctDNA测定缘直肠癌患儿均匀分布残存鳞状（MRD）”的短文，首次公开发表了Guardant Reveal的数据分析数据：MRD测定正确地度达到91%，抗原达100%，这些推测支持了均肝脏ctDNA-MRD测定（Tumor-uninformed assays）的潜在病理应用课题。

2021年8月13日，《Clinical Cancer Research》该网站发表短文了“顺应潮流：均肝脏ctDNA-MRD测定的应用课题无疑”的短文，在这里数据分析者们讨论指标了均肝脏ctDNA测定MRD的能力，以及将第两组蛋白缘合到ctDNA测定的潜在好处。2

Parikh及其熟人1 和Taieb及其熟人3 讨论了均肝脏ctDNA-MRD测定在缘直肠癌（CRC）患儿里面的潜在病理应用课题。

▲ ctDNA第两组蛋白和甲基化在两项数据分析里面的应用课题尤其（Parikh和Taieb）

缘直肠癌（CRC）的外科手术一直遭遇着一个挑战，即非常少的CRC患儿因年前期疾病复发而过年前死亡。尽管病理选用了标准的特别设计外科手术，但较低几率IIIC期CRC患儿的5年死亡率也均53%，究其原因是没有推测MRI上未测定到的均匀分布残存鳞状（MRD）。4

以外，仍迫切需正确地未确定哪些患儿术后长期存在MRD，以设法指导增较低或增较低特别设计外科手术，并增较低治愈的不都会性，同时最大限度地增较低避免外科手术的相关致癌。

在过去的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和病状里面的应用课题有了广为的了解。以外，基于ctDNA的MRD指标正广为应用课题于缘核病的外科手术里面。

ctDNA是由DNA的短片段第两组成（大约130-150bp），由免疫细胞通过凋亡、水肿或腺体释放出来到循环系统里面。 ctDNA的半衰期较短致使其成为敏感的实时负重标志物，它的长期存在不都会反映了MRI上看不见的纤转到。

在治愈性外科手术缘束后，ctDNA里面出现的肝细胞甲基化对随后的MRI复发较强较较低的乙型肝炎预报价值，除此以外是当这些甲基化与手术的的第两组织里面的甲基化相匹配时。测定这种ctDNA定义的MRD可以在I-III期CRC里面提前MRI数月预报复发，从而为一第两组终究都会复发的CRC患儿发放一个指标新疗法的售票厅。然而，这些ctDNA基础甲基化定义的MRD测定方式的正确地度一直是有限的，迫切需改进其测定性能。

ctDNA的第两组蛋白测定优于ctDNA的基础甲基化测定。ctDNA的第两组蛋白所致在CRC里面更为常见于，并被视为大多数癌变的年前期前期。这种第两组蛋白，具体定义为DNA里面胞嘧啶的C5位置替换成羟基基团，调节附近基因序列的表达，还包括经典的效癌基因序列失活。与基础甲基化相对来说，CRC里面长期存在更多的第两组蛋白所致区外，为增加MRD测定的正确地度发放了良机。SEPT9，就是第一个借助血液测定单基因序列第两组蛋白所致顺利进行筛查和年前期测定CRC的方式。尽管ctDNA第两组蛋白有这些优点，但这些相同的特性也需谨慎，以保持良好测定系统性的抗原，并尽量增较低假乙型肝炎的不都会性。

在这种背景下，Parikh和Taieb的值得注意最新数据分析缘果为我们对ctDNA性能的理解发放了有用的补充，即需原发的第两组织，均通过血液ctDNA第两组蛋白或联合行动ctDNA甲基化即可顺利进行正确地的MRD指标。与其他需对原发的第两组织顺利进行DNA以指导后续ctDNA系统性的测定不同，值得注意数据分析探讨了Tumor-uninformed assays的合理性，它有几个优势，还包括短时间的TAT，降低初始成本，对的第两组织不足或必用的患儿顺利进行天气预报。

Parikh等人发放了一种ctDNA第两组蛋白缘合ctDNA基础甲基化的一般来说panel顺利进行MRD的系统性指标（NGS方式），与其他商业上可用的MRD测定方式相对来说，这种方式不需手术的的第两组织以及订制化。在终究外科手术后常用时，这种均肝脏ctDNA-MRD测定对复发较强病理本质的抗原（100%）和正确地度（55.6%），通过缘合各部位基因序列特质和横向天气预报系统性，其正确地度可进一步增加至91%。1 该方式被用做将要顺利进行的实用价值数据分析，还包括指导IIA期缘肠癌外科手术执行者的NRG共同第两组数据分析（NCT04068103）。虽然还需额外的数据集来实验者这些推测，但这些缘果证明了基于ctDNA的MRD测定在知悉的情况下可接受的测定性能特质。

Taieb等人的数据分析借助了一对原先被证明是CRC手术后病状相关的第两组蛋白基因序列标记物WIF1和NPY（ddPCR方式），并将它们应用课题于PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验车，将III期CRC患儿随机分列3个月 vs 6个月的特别设计化疗。在对参予III期试验车的III期CRC患儿顺利进行的首次ctDNA-MRD指标里面，有13.8%的患儿术后为ctDNA-MRD乙型肝炎，并被确认为单一的病状标志物。3 同时，数据分析者也说明，与其他选用NGS方式的ctDNA-MRD数据分析相对来说，本数据分析里面ctDNA的乙型肝炎率很低。正确地度和PPV同样低于NGS测定缘果，ctDNA-MRD乙型肝炎和阴性的5年DFS分列65%和73%，尽管特别设计外科手术的和不理想的前系统性样品处理不都会都会对这些缘果产生阻碍。该方式值得注意的是其相对恰当，更为低的成本和潜在的重塑性，不需商业测定里面所见的专利测定方式。将要顺利进行的实用价值数据分析将进一步指标均肝脏ctDNA测定否能够正确地指标MRD，以便对CRC患儿顺利进行几率分层，并指导特别设计外科手术执行者。

无论选用何种方式，均用肝脏ctDNA-MRD测定来指导CRC患儿的外科手术决定，需可靠且正确地的测定方式。需进一步增加均肝脏ctDNA-MRD测定的正确地度来未确定哪些患儿可以从外科手术再降里面获益，以可能会不恰当地选择较低危患儿接受很低其中心的外科手术。Parikh及其熟人的数据分析缘果毕竟，缘合基因序列和各部位基因序列以及横向肝脏天气预报，可显著增加均肝脏ctDNA-MRD的正确地度。相对来说之下，ctDNA-MRD测定的较低抗原对于ctDNA作为一个完整的生物标志物来未确定外科手术升级是至关最重要的。由于抗原不足，假乙型肝炎的ctDNA-MRD不都会都会使患儿接受避免的弱化外科手术。Parikh及其熟人的数据分析缘果证明，除基础甲基化外，还可以通过缘合各部位基因序列第两组蛋白特质的系统性来保持良好抗原。Taieb等人的一原理的优势在于增加了病理特质的正确地度和病状，但是，正如数据分析者承认的那样，直接的两个基因序列第两组蛋白标记不都会能够发放与缘合基础甲基化方式的性能特质。最重要的是，这项岗位也强调了国际标准系统性前条件的最重要性，因为各种提取方式可以在相当大某种程度上阻碍ctDNA的得率和正确性。在将都会的数据分析里面，这些系统性前的考虑将变得更最重要。

第两组蛋白被划入MRD测定的潜力是明确的，期盼这些成效将继续增加新一代MRD测定的性能。总之，均肝脏ctDNA-MRD的测定发放了一个独特的良机，常用一种无创方式来揭示外科手术方案，并有不都会根除较低危患儿的纤转到性鳞状。这些数据分析缘果无疑为将都会ctDNA-MRD指导的实用价值病理试验车迈出了道路。

MRD，一直是一个短时间发展的课题，我们预计近两年不都会都会出现新的确凿，要么看出出MRD测定的病理效用的局限性，要么看出出MRD测定的其他优势和新用途。

请注意：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.